Внешние канцерогенные (ионизирующее излучение, некоторые химические вещества) и генетические факторы, предрасполагающие к повышению частоты хромосомных мутаций, одновременно предрасполагают и к возникновению новообразований. Это соответствует общепризнанной концепции клональной природы злокачественных опухолей и подтверждается высокой частотой онкологической патологии у больных с генетическими синдромами, в том числе кожными. Хотя каждый из приведенных здесь генодерматозов носит врожденный характер или проявляется в раннем детстве, многие из них не сопровождаются развитием злокачественных новообразований до наступления взрослого возраста.
Атаксия-телеангиэктазия (син.: синдром Луи-Бар) — редкое системное заболевание, характеризующееся сочетанием хромосомной нестабильности, мозжечковой атаксии, кожно-глазных телеангиэктазий, комбинированным иммунодефицитом и повышенным риском развития опухолей. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Мугантный ген локализуется в 11-й хромосоме на участке q22-q23. У гетерозиготных носителей иногда отмечаются дефицит IgE и телеангиэктазий на коже и слизистых оболочках.
Атаксия-телеангиэктазия начинается в раннем детстве и проявляется мозжечковой атаксией (в 100% случаев), дрожанием головы и туловища, нарушением походки, интенционным тремором и хореоатетозом (в 90-100% случаев). Характерны нарушения движения глазных яблок (у 80-90% больных), нистагм (у 90-100%) и косоглазие, а также гипотония мышц, гипорефлексия, дизартрия. Дети отстают в умственном развитии.
В возрасте от 2 до 6 лет появляются телеангиэктазии на конъюнктиве, сгибательных поверхностях конечностей, слизистых оболочках мягкого и твердого нёба, склеродермия, прогерические изменения кожи и волос. Гистологические изменения в коже неспецифичны, отмечаются повышенное содержание пигмента в эпидермисе, расширение капилляров с периваскулярной инфильтрацией из нейтрофилов и лимфоцитов. Также описаны гирсутизм и acantosis nigricans.
Атаксия-телеангиэктазия сопровождается нарушением Т-и В-систем иммунитета, отсутствием сывороточных IgA, а иногда также IgG и IgE. Этим обусловлены хронические респираторные инфекции — синуситы и пневмонии (в 60-80% случаев).
Повышенная частота лейкозов и лимфом связана с хромосомной нестабильностью и другими нарушениями, например, повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации. Недавние наблюдения указывают на 3-5-кратное повышение риска развития рака для гетерозиготных носителей гена атаксии-телеангиэктазии и на особенный риск развития рака молочной железы у женщин-носителей.
Диагноз атаксии-телеангиэктазии устанавливается на основании трех основных признаков: мозжечковой атаксии, телеангиэктазий и комбинированного иммунодефицита.
Дифференциальный диагноз атаксии-телеангиэктазии проводится с пигментной ксеродермой. пойкилодермией Ротмунда—Томсона, синдромом Блума, синдромом Коккейна, врожденным дискератозом.
Течение атаксии-телеангиэктазии прогрессирующее. Прогноз неблагоприятный вследствие тяжело протекающих легочных инфекций и повышенного риска злокачественных опухолей.
Лечение атаксии-телеангиэктазии в применении неспецифической иммунотерапии и общеукрепляющих средств, при необходимости — антибиотикотерапии. Рентгенотерапия новообразований противопоказана.
Гирсутизм нижних конечностей и экхимозы, развившиеся вторично вследствие атаксии и падений
Синдром Вискотта—Олдрича
Синдром Вискотта—Олдрича — наследственный симптомокомплекс, характеризующийся тромбоцитопенической пурпурой, экземой и рецидивирующими инфекциями. Поражает мальчиков. Тип наследования рецессивный, связанный с Х-хромосомой. Установлено, что лимфоциты, нейтрофилы и тромбоциты больного изменяются под влиянием сильно гликозированной поверхности протеина сиалоформина (CD43), который не откладывается на других типах клеток. По-видимому, патологическое влияние измененного CD43 на клетки крови обусловлено повышенной чувствительностью этих клеток к протеолитическому расщеплению. Тромбоциты больных способны к нормальной агрегации, но их продукция и время существования сокращены, в результате чего развивается тромбоцитопения. В крови повышен уровень IgE и понижен уровень IgM. Содержание IgA и IgG в пределах нормы или повышено. Лимфоциты также аномальны, их чувствительность к антигенам in vitro снижена при сохранении чувствительности к митогенам. Предполагали, что первичным дефектом синдрома является дефицит синтеза CD43, однако выяснилось, что ген, контролирующий синтез этого протеина, находится в хромосоме 16, а не в Х-хромосоме, и, следовательно, его синтез не нарушен.
Патологический клинический комплекс синдрома вискотта — олдрича проявляется на первом году жизни классической триадой — иммунодефицитом, тромбоцитопенией и экземой.
Экзема при синдроме вискотта — олдрича развивается уже на 1 -й неделе жизни, локализуется на волосистой части головы, лице, в аногенитальной области, на сгибательных поверхностях конечностей и практически не отличается от атопической экземы, за исключением сочетания с пурпурой и возникновением интенсивных кровотечений из экскориаций. Кровотечения наиболее выражены на 6-м месяце жизни, возможны кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния. Дети склонны к бактериальным инфекциям (с развитием отита, пиодермии, менингита, септицемии), вирусным заболеваниям. Высока склонность к аутоиммунным процессам с развитием васкулитов, поражений почек (хронический гломерулонефрит), гемолитической анемии, артритов. Харакерны энтеропатии с большой потерей белка, бронхиальная астма, контактные уртикарные сыпи.
Большинство больных синдромом вискотта — олдрича умирают от инфекций или кровотечений в детстве, но у 5-12% в будущем развиваются злокачественные лимфопролиферативные заболевания, наиболее часты болезнь Ходжкина или острый лейкоз.
Лечение синдрома вискотта — олдрича: остановка кровотечений, переливание тромбоцитной массы, спленэктомия, антибактериальная терапия (у -глобулин, антибиотики и др.), трансплантация костного мозга.
Это наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования характеризуется мозжечковой атаксией, симметричными телеангиэктазиями и склонностью к инфекционным осложнениям. При патоморфологическом исследовании выявляется атрофия мозжечка с дегенеративными изменениями в мозжечке в виде уменьшения количества клеток Пуркинье, зернистых и корзинча-тых клеток.
Клиническая картина заболевания характеризуется преобладанием мозжечковых расстройств, которые встречаются у 100% больных. Первые симптомы мозжечковой атаксии иногда появляются сразу при попытке ребенка ходить самостоятельно, но могут возникнуть и к 3-6 годам. С возрастом атаксия усиливается, у детей старшего возраста нередко развивается хореоатетоз (за счет вовлечения в процесс подкорковых образований). У некоторых больных возникает окуло-мотороная апраксия. При этом произвольные движения глаз затруднены, но глазные яблоки смещаются при поворотах головы, возвращаясь затем в исходное положение. К 12-15 годам обычно развивается сенсорная атаксия (за счет нарушения глубокой чувствительности). Может быть атрофия мышц и фасцикуляции за счет поражения передних рогов спинного мозга. Другим характерным признаком заболевания являются телеангиэктазии (не склонные к кровотечению). Они появляются позже, чем мозжечковая атаксия, чаще всего в возрасте 3-6 лет. Вначале они заметны только на конъюнктиве глаз в виде сосудистых «паучков», имеющих венозное происхождение. Затем телеангиэктазии появляются на лице, ушных раковинах, на локтевых сгибах и в подколенных ямках.
Для больных синдромом Луи-Бар характерен иммунодефицит. При этом отмечается низкий уровень лимфоцитов и иммуноглобулинов, иногда аномальное развитие вилочковой железы или ее отсутствие. Именно иммунодефицитные состояния приводят к развитию инфекционных заболеваний (пневмоний, бронхоэктазов) и развитию новообразований (лимфом, мелкоклеточных лимфосарком и др.). Характерно раннее поседение волос и быстрое старение, нередко встречается гипогенитализм.
Лечение симптоматическое, неврологические симптомы терапии не поддаются.
17.6. Базально-клеточные невусы (синдром невоидной базально-клеточной карциномы)
Основными симптомами заболевания являются множественные пятна — базально-клеточные карциномы. Заболевание врожденное, с аутосомно-доминантным типом наследования, высокой пенетрантно-стью и вариабельной экспрессивностью гена.
Патоморфологически во многих случаях базально-клеточные карциномы трудно отличить от обычных родинок. Микроскопическое исследование позволяет обнаружить, что они образуются из клеток базального слоя.
Клиническая картина данного заболевания характеризуется образованием у лиц старшего возраста на коже пальцев или на ладонях своеобразной ямки диаметром до нескольких миллиметров, а также внутрикожных кальцификатов, Довольно часто встречаются злокачественные новообразования кожи диаметром от 1 мм до 1 см. Кожные новообразования обычно локализуются на лице, шее, голове, спине, груди. Их цвет может быть разнообразным: от телесного до темно-вишневого, а количество может достигать нескольких сотен. Кожные изменения могут появиться уже при рождении. Однако наиболее часто они появляются в пубертатном периоде или в возрасте 17-35 лет.
Одним из составных компонентов синдрома является развитие медуллобластомы. Для базально-клеточных невусов типичны одонтогенные кисты нижней челюсти, которые обнаруживаются при рентгенологическом исследовании. У некоторых больных имеют место врожденная гидроцефалия, судорожный синдром, нарушение слуха, глаукома. У мужчин нередко обнаруживаются евнухоидные черты, у женщин — фиброма яичника.
Лечение хирургическое, лучевая и химическая терапия при злокачественных новообразованиях.
Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия) — наследственное заболевание, проявляющееся мозжечковой атаксией, телеангиэктазиями кожи и конъюнктивы глаз, недостаточностью Т-клеточного звена иммунитета. Последнее приводит к тому, что синдром Луи-Бар сопровождается частыми респираторными инфекциями и склонностью к возникновению злокачественных опухолей. Диагностируется синдром Луи-Бар на основании анамнеза и клинической картины заболевания, данных иммунограммы, результатов офтальмологического и отоларингологического обследования, МРТ головного мозга и рентгенографии легких. В настоящее время синдром Луи-Бар не имеет специфического и эффективного лечения.
Общие сведения
Синдром Луи-Бар впервые был описан в 1941 году во Франции. Нет точных данных о том, с какой частотой синдром Луи-Бар встречается среди современного населения. По некоторым сведениям эта цифра составляет 1 случай на 40 тысяч новорожденных. Однако, необходимо учитывать, что при смерти в раннем детском возрасте синдром Луи-Бар обычно остается не диагностированным. Известно, что заболевание одинаково часто поражает мальчиков и девочек. В неврологии синдром Луи-Бар относится к так называемым факомотозам — генетически обусловленным сочетанным поражениям кожи и нервной системы. В эту группу также входят нейрофиброматоз Реклингхаузена, ангиоматоз Стерджа—Вебера, туберозный склероз и др.
Причины и патогенез синдрома Луи-Бар
В основе патологических изменений, сопровождающих синдром Луи-Бар, лежат генетические нарушения, приводящие к развитию врожденной нейроэктодермальной дисплазии. Синдром Луи-Бар является аутосомно-рецессивным заболеванием, т. е. проявляется клинически только при получении рецессивного гена сразу от обоих родителей.
Морфологически атаксия-телеангиэктазия характеризуется дегенеративными изменениями тканей мозжечка, в частности потерей зернистых клеток и клеток Пуркинье. Дегенеративные изменения могут затрагивать зубчатое ядро мозжечка (nucleus dentatus), черную субстанцию (substantia nigra) и некоторые отделы коры головного мозга, иногда поражаются спиномозжечковые пути и задние столбы спинного мозга.
Синдром Луи-Бар сочетается с гипоплазией или аплазией тимуса, а также с врожденным дефицитом IgA и IgE. Эти нарушения в системе иммунитета приводят к появлению у пациентов частых инфекционных заболеваний, склонных к длительному и осложненному течению. Кроме того, иммунные нарушения могут потенцировать развитие злокачественных новообразований, зачастую берущих свое начало в структурах лимфоретикулярной системы.
Клинические проявления синдрома Луи-Бар
Атаксия. Наиболее часто синдром Луи-Бар начинает проявляться клинически в возрасте от 5 месяцев до 3 лет. Во всех случаях заболевания синдром Луи-Бар манифестирует с появления мозжечковой атаксии, признаки которой становятся очевидными, когда ребенок начинает ходить. Наблюдаются нарушения равновесия и походки, дрожание во время двигательного акта (интенционный тремор), качание туловища и головы. Зачастую атаксия настолько выражена, что имеющий синдром Луи-Бар больной не может ходить. Мозжечковая атаксия сочетается с мозжечковой дизартрией, характеризующейся невнятной скандированной речью. Отмечается мышечная гипотония, снижение или полное исчезновение сухожильных рефлексов, нистагм, глазодвигательные нарушения и косоглазие.
Телеангиэктазии. В большинстве случаев появление сопровождающих синдром Луи-Бар телеангиэктазий происходит в возрасте от 3 до 6 лет. В некоторых случаях их возникновение отмечается в более поздний период и очень редко в течение первого месяца жизни. Телеангиэктазии (сосудистые звездочки) представляют собой имеющие различную форму красноватые или розовые пятнышки или разветвления. Они обусловлены расширением мелких сосудов кожи. Следует отметить, что телеангиэктазии могут быть проявлением многих других заболеваний (например, розацеа, СКВ, дерматомиозита, пигментной ксеродермы, хронического лучевого дерматита, мастоцитоза и пр.). Однако в сочетании с атаксией они дают специфическую для синдрома Луи-Бар клиническую картину.
Синдром Луи-Бар характеризуется изначальным возникновением телеангиэктазий на конъюнктиве глазного яблока, где они имеют вид «паучков». Затем сосудистые звездочки появляются на коже век, носа, лица и шеи, локтевых и коленных сгибов, предплечий, тыльной поверхности стоп и кистей. Телеангиэктазии могут также наблюдаться на слизистой оболочке мягкого и твердого неба. Наиболее выражены сосудистые звездочки в тех местах кожного покрова, где он подвергается воздействию солнечных лучей. В первую очередь это лицо, где телеангиэктазии образуют целые «пучки». При этом кожа теряет свою эластичность и становится плотной, что напоминает изменения, типичные для склеродермии.
Кожные проявления атаксии-телеангиэктазии могут включать появление веснушек и пятен цвета кофе с молоком, участков обесцвеченной кожи. Наличие гипо- и гиперпигментаций делает кожные симптомы синдрома Луи-Бар схожими с клиникой пойкилодермии. У многих больных отмечается сухость кожи и участки гиперкератоза. Может наблюдаться гипертрихоз, ранняя седина волос, кожные элементы, напоминающие акне или проявления псориаза.
Инфекции дыхательных путей. Характеризующее синдром Луи-Бар поражение иммунной системы приводит к возникновению частых рецидивирующих инфекций дыхательных путей и уха: хронических ринитов, фарингитов, бронхитов, пневмоний, отитов, синуситов. Их особенностями являются: стертость границ между периодом обострения и ремиссии, скудность физикальных данных, плохая чувствительность к антибактериальной терапии и длительное течение. Каждая подобная инфекция может стать для больного атаксией-телеангиэктазией смертельно опасной. Частые заболевания легких приводят к развитию бронхоэктазов и пневмосклероза.
Злокачественные новообразования. Среди пациентов, имеющих синдром Луи-Бар, злокачественные опухолевые процессы отмечаются в 1000 раз чаще, чем в среднем у населения. Наиболее распространенными среди них являются лейкемия и лимфома. Особенностью онкопатологии в случае синдрома Луи-Бар является повышенная чувствительность пациентов к воздействию ионизирующего излучения, что полностью исключает применение лучевой терапии при их лечении.
Диагностика синдрома Луи-Бар
Постановка диагноза атаксии-телеангиэктазии требует комплексного подхода, учитывающего анамнез заболевания, его клинические проявления, данные иммунологических и инструментальных исследований, а также результаты ДНК-диагностики. Пациент с подозрением на синдром Луи-Бар должен пройти обследование не только у невролога, но и у дерматолога, отоларинголога, офтальмолога, иммунолога, пульмонолога, онколога.
Лабораторная диагностика синдрома Луи-Бар включает клинический анализ крови, в котором у 1/3 пациентов наблюдается снижение количества лимфоцитов. Обязательно проводится исследование уровня иммуноглобулинов крови, которое выявляет значительное снижение IgA и IgE, в 10-12% случаев IgG. Примерно у 40% пациентов синдром Луи-Бар сопровождается аутоиммунными реакциями, о которых свидетельствует наличие аутоантител к митохондриям, тиреоглобулину, иммуноглобулинам.
Из инструментальных способов диагностики синдрома Луи-Бар могут применяться: УЗИ тимуса, МРТ головного мозга, фарингоскопия, риноскопия, рентгенография легких. При помощи УЗИ диагностируется аплазия или гипоплазия тимуса. МРТ головного мозга выявляет атрофию мозжечка, расширение IV желудочка. Рентгенография легких необходима для диагностики очаговой или крупозной пневмонии, выявления очагов пневмосклероза и бронхоэктатических изменений.
Лечение и прогноз синдрома Луи-Бар
К сожалению, эффективные методы лечения синдрома Луи-Бар до настоящего времени остаются предметом поиска. В современной медицине возможно применение лишь паллиативного симптоматического лечения соматических и иммунологических нарушений. Продлению жизни пациентов, имеющих синдром Луи-Бар, способствует иммунокоррегирующая терапия препаратами тимуса и гамма-глобулином, витаминотерапия в высоких дозировках и интенсивная терапия любого инфекционного процесса. По показаниям применяют противовирусные препараты, антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые средства, глюкокортикостероиды.
В связи с отсутствием эффективных способов лечения синдром Луи-Бар имеет неблагоприятный прогноз как для выздоровления, так и для жизни. Больные этим заболеванием редко доживают до 20 лет. В большинстве случаев они погибают от инфекционных осложнений и онкологических заболеваний.
Источник: